小肠是一个正策动养接管、激素分泌、参与与共生微生物群互作以及保护宿主免受病原体的侵害的生态系统，小肠双侧营养供应系统主如果指肠说念饮食、微生物代谢物(肠内侧)和宿主的全身代谢物(浆膜侧)，但当今尚不澄莹两侧对小肠生理的孝顺相反。

2024年10月来自浙江大学基础医学院王迪团队融合浙江大学爱丁堡大学刘琬璐团队及中国科学院上海药物参议所刘佳团队在Cell发表“A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense”的参议，生成一个全面的、高分辨率的小肠双侧营养供应环境图。行使普遍营养素的体内跟踪和空间代谢组学，可视化肠绒毛内营养接管的时空动态、细胞型倾向性及区域代谢异质性，擢升对小肠专有的营养环境时空鼎新的清爽。

参议材料

3种不同喂养面貌的小鼠肠组织

1、假手术组（sham）：普遍解放进食，同期静脉给以生理盐水；

2、肠外营养组（TPN）：禁食，同期静脉给以肠外营养液；

3、 禁食组（starvation）：禁食，同期静脉给以生理盐水。

参议要领

要领1：多组学形貌小肠双侧营养供应系统；

要领2：肠-浆膜供给系统对营养物资接管的时空特征；

要领3：深度空间代谢组揭示绒毛内空间代谢异质性及功能特征；

要领4：scRNA-seq揭示双侧营养供应系统的抒发谱特征；

要领5：双侧营养供给决定上皮细胞的空间分区功能；

要领6：营养供给紊乱激发肠说念脂质过度接管，不吃早餐导致系统代谢稳态受损。

参议收尾

1. 小肠双侧营养供应系统的跨步调形貌

三种饲养阵势小鼠分辩抽取肠间质液（GIF）进行代谢组和卵白质组检测，通过16S和bulk RNA-seq分辩表征黏膜有关微生物和空肠组织的肠说念转录特征，发现三种饲养阵势中总体营养行使率有显着相反，sham组与TPN组比较反应肠内供应侧的优先影响，富集脂质有关GIF代谢物，TPN组与饥饿组比较反应浆膜供应侧的优先影响，指点更多的碳水化合物和有机酸有关GIF代谢物蕴蓄，何况由微生物群产生的，标明微生物群繁衍的代谢物对小肠的细胞外空间环境有很大孝顺。整合组学数据发现肠内供应侧对脂质接管和代谢、上皮樊篱功能和激素产生具有跨步调影响。比较之下，浆膜侧似乎对肠说念组织结构和细胞稳妥性的基本因循（如细胞外基质组织和DNA身分）以及免疫鼎新有更大的影响。总之，小肠双侧营养供给系统在塑造和影响小肠生理的很多方面存在显耀的异质性。

图1 小肠双前端营养供应系统

2. 肠-浆膜供给系统对营养物资的接管具巧合空特征

通过灌胃（肠内侧）或静脉打针（浆膜侧）给小鼠荧光标记的2-NBDG、Cy3 -胆固醇和Cy5 -谷氨酰胺，分辩测量血清和GIF样品中荧光信号初次出现的时期和强度。灌胃5分钟后在GIF样品中检测到显着的荧光信号，10min后血清中才出现荧光信号，指示从肠内侧接管的营养物资通过上皮和固有层参预体轮回，小肠绒毛对胆固醇和谷氨酰胺接管略晚于葡萄糖。2-NBDG的接管简直均匀地沿绒毛散布，但胆固醇接管主要发生在绒毛的顶端，谷氨酰胺主要在杯状细胞和簇状细胞中蕴蓄。浆膜侧对这些营养物资的接管阵势一样，但沿着绒毛莫得显着的区域或细胞类型特异性。总之，两个营养供给侧在营养接管阵势上有显着相反。

图2 肠-浆膜供给系统对营养物资接管的时空特征

3. 深度空间代谢组揭示绒毛内代谢异质性及功能特征

深度空间代谢组（MALDI 2）可在单细胞分辨率下进行代谢物的空间定位和半定量，含有杯状细胞区域标记为代谢物分析点，驾驭的非杯状上皮细胞动作对照。在sham组中，杯状细胞谷氨酰胺蕴蓄更高，而TPN组显耀减少，饥饿组进一步减少。不含谷氨酰胺（Gln-）饮食组小鼠的小肠粘液大大减少。通过组织透明技艺和共聚焦三维成像，NC 组的微球被绒毛外的黏液层抵触，而 Gln-组的微球径直穿过绒毛罅隙，与绒毛名义径直战斗。反过来又导致肠说念黏液层中的细菌数目显耀减少。总之，这些发现强调了饮食摄入谷氨酰胺在促进杯状细胞产生粘液的要津作用。

将空肠组织分为四个不同的亚区：隐窝区、固有层区、上皮区和管腔区，两侧营养供给在所有亚区皆显耀富集脂质代谢有关的代谢物。将深度空间代谢组数据聚成不同代谢特征的7个cluster，cluster1富集两种胆汁酸，牛磺酸胆酸和磺基胆酰甘氨酸，主要散布在绒毛的顶端上皮部分，即脂质接管的主要部位，但在TPN组和饥饿组相对比例裁减。cluster2局限于隐窝，富集多不虚耗磷脂，cluster6散布在固有层，富集溶血磷脂，皆在TPN和饥饿组相对比例增多。总之，使用MALDI-MSI方法勾通组织学染色灵验评估组织空间区域代谢特异性。

图3 深度空间代谢组揭示绒毛内空间代谢异质性及功能特征

4. scRNA-seq揭示双营养供应系统的抒发谱特征

对三组小鼠空肠样本进行scRNA-seq，共取得了41,632个高质地细胞，主要为上皮细胞、淋巴细胞、髓细胞、基质细胞和干细胞，三组每种细胞占比相反显耀，即不同细胞类型对营养供给景色的反应存在异质性。相反抒发基因（DEG）分析标明，与浆膜侧比较，肠内侧的营养物资总体上对多种细胞类型的影响更大，肠上皮细胞受影响最大。界说“肠内评分”和“浆膜评分”反应两侧营养供应的不同收尾，发现肠上皮细胞得到最高的肠内评分，标明它们在响应肠内营养供应中起遑急作用。比较之下，壁细胞和内皮细胞泄露出更高的浆膜评分，可能它们动作脉管系统构成部分的作用，促进了浆膜侧的营养运输。富估量果标明，肠内侧指点的 DEGs 显耀富集于与营养接管的通路，而浆膜侧DEGs 则为细胞周期的鼎新提供因循。随后对两侧转运卵白基因的抒发谱分析也揭示了两侧营养供给系统的营养接管阵势存在相反。

图4 scRNA-seq揭示双侧营养供应系统特征

5. 双向营养供给决定上皮细胞的空间分区功能

参议者在本参议数据中笃定六个一样基因分带特征的肠细胞簇，绒毛底部（区1和2），中间（区3和4）到顶部（区5和6）。DEGs分析泄露，与樊篱功能有关大约响应肠内营养供应，富集在绒毛顶部的肠细胞，但在浆膜供应侧负富集，指示在不同的营养供给条目下，这一高效的营养接管区也需要对其樊篱功能进活动态鼎新。参议者在TPN调和24 h后，GIF中CyH的数目和小肠通透性增多。道理的是，葡聚糖硫酸钠（DSS）对樊篱功能的损害大大增多了小肠通透性，而CyH的含量却莫得变化，标明TPN指点的CyH蕴蓄可能是肠说念樊篱毁伤的上游事件，而不是收尾。

图5 双向营养供决定上皮细胞的空间分区功能

6. 营养供给紊乱激发肠说念脂质过度接管，不吃早餐导致系统代谢稳态受损

参议东说念主员通过不同时代（0-24小时）的单一肠外营养供给后再口服进食，发现当肠外营养供给16小时后，通过进食供应的肠腔面营养非常是脂质在小肠中的吸奏着力显耀擢升，而这与生涯中不吃早餐访佛。因此，揣度这种16小时空心后再进食出现的脂质过度接管可能与早餐进食窗口期的缺失诱发心血管疾病有关。为更好地模拟东说念主群中不吃早餐的进食习尚，参议东说念主员建筑一套自动化良友甩掉的饲养安装，终了对小鼠饮食窗口期的精确甩掉。收尾发现早餐进食窗口的缺失（而非午餐及晚餐）的喂养面貌会引起肠细胞中包括胆固醇转运卵白NPC1L1等脂质接管基因的抒发重编程，导致肠说念过度接管胆固醇，加重动脉粥样硬化的发展，从而带来心脑血管疾病发生的风险。随后参议东说念主员发现ezetimibe能戒备这些病变的发生。

图6 特定时期窗口衰退肠内营养物资重塑空间组织接管功能，烦闷小肠的脂质接管

图7 不吃早餐的宏大喂养阵势会导致全身代谢稳态的损害

转头

本参议绘图了小肠双侧营养供给系统的高分辨率图谱和营养供给环境的多层鼎新集结。行使scRNA-seq和深度空间代谢组等方法，可视化细胞类型特异性营养物资接管的时空动态经过及绒毛内特定区域的代谢异质性。本参议还告诉咱们，早餐不单是是一顿饭，一经咱们健康生涯的遑急构成部分，让咱们在早上给一天的责任和学习加满油吧！！！

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绒毛营养细胞小肠浆膜发布于：上海市声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间做事。